Receptores de reconocimiento de patrones

La inmunidad adaptativa emplea como sistema de reconocimiento un repertorio amplio y diverso de receptores antigénicos expresado por millones de clones T y B diferentes. Ello impone una limitación al número de células circulantes capaces de reconocer un antigeno dado, por lo que luego del reconocimiento antigénico, los clones que ha reconocido el antígeno deben expandirse. Esta expansión clonal y la diferenciación de las células T y B en células efectoras de la inmunidad adaptativa demandan aproximadamente una semana, lo que exige la puesta en marcha de mecanismos inmunitarios innatos que permitan erradicar el foco infeccioso o controlar su desarrollo, hasta que los mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa sean plenamente operativos.

Dichos mecanismos se basan en el empleo de un número limitado de receptores cuya especifícidad está predeterminada en el genoma y es similar en diferentes individuos. Estos receptores reconocen estructuras moleculares conservadas en los microorganismos, denominadas patrones moleculares asociados con patógenos.

Los PRRs se clasifican en cuatro familias:
Receptores tipo Toll (TLR)
Receptores tipo NOD (NLR)
Receptores de lectinas tipo C (CLR)
Receptores tipo RIG-1 (RLR)

Se localizan de forma estratégica por toda la célula: en las membranas celulares, donde median el reconocimiento de patógenos extra-celulares (bacterias u hongos); en los endosomas, donde detectan invasores intracelulares como virus; y en el citoplasma. Los receptores PRR reconocen estructuras moleculares de patógenos altamente conservadas. Estos se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), son específicos de los microorganismos y fundamentales para su supervivencia.

Los TLRs son receptores transmembrana tipo I constituídos por un dominio extracelular, implicado en el reconocimiento del agente infeccioso, y un dominio intracelular (TIR), con homología al receptor de la IL-1. Este dominio TIR recluta diferentes moléculas de señalización que finalmente promueven la transcripción de genes implicados en la inflamación y respuesta inmune frente al agente patogénico. Cada TLR adapta la respuesta inmune al tipo de patógeno que reconoce.

TLR se definen por la presencia de un dominio TIR y LRR, reconocen múltiples patógenos y, por el especifico reclutamiento de los adaptadores MyD88, Mal, TRIF y TRAIM, dan lugar a la inducción de genes de respuesta inmune e inflamatoria. Las señales de esta respuesta son la activación de NF-kB y de la MAP quinasas, y, en el caso de los TLRs anti-virales, IRFS. Pro-IL-1beta y pro-IL-18 son importantes proteínas inducidas por TLR.

Los NLRs son proteínas citoplásmicas que pueden tener una variedad de funciones en la regulación de respuestas inflamatorias y apoptotica. Aproximadamente 20 de estas proteínas se han encontrado en el genoma mamífero e incluyen dos subfamilias importantes llamadas NODs y NALPs, CIITA, y algunas otras moléculas (e.g. IPAF y BIRC1).

Las señales NODs actúan vía N-F-kB, MAP-Kinasas. Los ligandos actualmente conocidos son:

– Las proteínas NOD1 reconoce una molécula llamada meso-DAP (meso-diaminopimelico), que es un peptidoglicano componente exclusivo de la pared de las bacterias Gram-

– Las proteínas NOD2 reconocen MDP intracelular (muramil dipéptido), que es un peptiglicano componente de la pared de las bacterias GRAM- y Gram+.

• NALPS

NALPs contienen en el C-terminal secuencias repetidas ricas en lucinas (LRRs), que parecen actuar como dominio regulador y se pueden implicar en el reconocimiento de patógeno microbianos.

Hay 14 miembros de esta subfamilia en los seres humanos (llamados NALP1 a NALP14). Los activadores de NALP3 incluyen dipéptido muramil, ADN bacteriano, el ATP, toxinas, ARN de doble cadena, paramixovirus y los cristales de ácido úrico.

• Inflamasoma.

• El inflamasoma es un complejo multiproteico (Casapasa-1, NLP3, IPAF, etc.) que promueve la maduración de las citoquinas de la inflamación de la familia de IL-1 (IL-1B, IL-18, e IL-33).

• TLRs o NOD induce síntesis de pro-IL-1 vía NF-kB.

• El inflamasoma procesa pro-IL1B vía caspasa-1y genera IL-1B activa.

• El inflamasoma es responsable de la activación de los procesos inflamatorios, y se ha demostrado que induce la piroptosis celular, un proceso de muerte programada distinto a la apoptosis.

• Retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)-like receptors (RLRs)

El reconocimiento intracelular de RNA viral de cadena simple y doble es mediado por una RNA helicasa las cuáles reclutan factores vía el N-terminal del dominio para activar el programa antivirus génico. Tres helicases de este tipo se han descrito en mamíferos: RIG-I y MDA5 (reconociendo ‘ trifosfato-RNA 5 y dsRNA, respectivamente), que activan señales antivirales, y LGP2, que parece actuar como inhibidor dominante-negativo o represor.